PERIODO FEDERAL
Las guerras civiles que afectaron a Colombia entre 1860 y 1864 detuvieron el avance de la educación en Antioquia, otra vez en 1860 el colegio se convirtió en cuartel militar y presidio. Bajo la rectoría del jurisconsulto Román de Hoyos, quien asumió en 1864, el nivel académico del Colegio del Estado de Antioquia adquirió una dinámica inusitada, aprovechando el período de tranquilidad política que respiraría la provincia por algo más de diez años. Este fue el período que propició la transformación del colegio en institución de educación superior, organizada en torno a escuelas y con la potestad de otorgar títulos profesionales en las diversas áreas del saber. Este desarrollo coincide con la creación del Estado Soberano de Antioquia y con el inicio del gobierno de Pedro Justo Berrío, quien estuvo acompañado durante su mandato por antiguos alumnos del Colegio provincial. El decreto de 14 de diciembre de 1871estableció la Universidad de Antioquia, en el edificio que servía al Colegio del Estado.
La marcha de la institución por aquellos años estuvo marcada por la estabilidad e impacto en el desarrollo regional a través de sus egresados, que se desempeñaron comoabogados, jueces, médicos, artesanos y maestros en las diferentes localidades antioqueñas. Este período de franco avance en cuanto al número de alumnos, profesores y cátedras impartidas, así como por el número de graduados, se vio frenado en 1876 con el estallido de una de las guerras civiles más desastrosas de cuantas tuvieron lugar en suelo antioqueño. Dos años permaneció cerrada la institución, luego de los cuales reinició labores con 76 estudiantes y con un cuerpo profesoral reducido a su mínima expresión. Resurgió con el nombre de Colegio Central de la Universidad y sin escuela de medicina.
A partir de 1882 un ex alumno, el abogado e historiador Alvaro Restrepo Eusse, asumió la rectoría del plantel y empezó la recuperación del tiempo perdido. Los estudios de medicina avanzaron enormemente, gracias a las prácticas que realizaban los estudiantes en el Cementerio de San Lorenzo y en el Hospital San Juan de Dios. Un año después, la Universidad de Antioquia recuperó su nombre y puso en funcionamiento las facultades de Filosofía y Letras, Jurisprudencia y Medicina. Cabe destacar la afluencia de estudiantes procedentes de otros departamentos: Cauca, Cundinamarca, Boyacá, Bolívar, Santander y Tolima.